Skip to content

Zwiększona pobudliwość neuronów przy braku neurodegeneracji wywołuje ataksję móżdżkową ad 7

1 tydzień ago

766 words

Inaktywacja prądu Ca2 + za pośrednictwem CaM (29) (fig. 7, c i d) jest podobna w neuronach Tg i non-Tg DCN, co sugeruje, że inne zdarzenia z udziałem CaM nie są zmienione w neuronach Tg i że SK3-1B- GFP nie działa jako gąbka CaM. Co więcej, nigdy nie doniesiono, że trifluoperazyna antagonistę CaM wywołuje ataksję móżdżku mimo dużego zastosowania klinicznego (30). Te obserwacje, wraz z brakiem neurodegeneracji w dowolnym regionie OUN (Figury 4 i 5), wskazują, że SK3-1B-GFP powoduje nadpobudliwość DCN przez selektywne tłumienie kanałów SK1 i SK2, proces pokrywający się z ataksją móżdżkową. Ryc. 7 Pozostałe przewodnictwo w neuronach Tg pozostaje nienaruszone. (a) Amplituda prądów K + opornych na apamię w neuronach DCN non-Tg i Tg (n = 6 non-Tg, 32 Tg). (b) Szczytowe prądy Ca2 + bramkowane napięciem w neuronach DCN Tg i innych niż Tg. (c) Prądy Ca2 + w neuronach Tg DCN wykazujące zależną od Ca2 + -CaMp inaktywację prądu, ale nie zależną od Ba2 +. Ślad Ba2 + jest skalowany do amplitudy szczytowej śladu Ca2 + (d). Inaktywacja prądu Ca2 + podsumowana (n = 5 non-Tg, 8 Tg; P> 0,05). CaV, bramkowany napięciem CA2 +. Słupki błędów = SEM. Dyskusja Ataksja w móżdżku może być częściowo zainicjowana w wyniku zwiększonej pobudliwości DCN, wtórnej do utraty impulsu hamującego z neuronów Purkinjego, które często ulegają degeneracji lub funkcjonalnie zmieniają się w tej chorobie (3). Ten mechanizm inicjacji choroby przewiduje, że wewnętrzna nadpobudliwość DCN w przypadku braku zmian początkowych w inhibicji Purkinjego spowodowałaby ataksję móżdżkową. Przetestowaliśmy ten mechanizm, stosując ogólnokrajową, dominującą negatywną strategię selektywnego wyciszania kanałów SK, regulatorów pobudliwości w neuronach DCN u myszy Tg. Myszy te rozwinęły charakterystyczne cechy ataksji móżdżkowej, w tym ciężką niespójność, niestabilność postawy, ataksję chodu i drżenie intencyjne, bez sztywności, wyniszczenia mięśni lub niedoborów sensorycznych. Fenotyp był widoczny w dniu 11 po urodzeniu, postępował do około 3 tygodni, a następnie był względnie niezmieniony. Rozwój ataksji móżdżkowej był zbieżny z ekspresją transgenu w neuronach DCN i żadnej ekspresji nie obserwowano gdzie indziej w móżdżku. Produkt transgenu zaobserwowano również w pasie motorycznym, jądrach rdzeni mózgu (czerwonym, mostowym, hipoglossalnym, gigantokomórkowym) i brzusznych neuronach rdzenia kręgowego, ale poziomy ekspresji w tych obszarach nie korelowały z ciężkością choroby. Ponadto, te regiony nigdy nie były zamieszane w ataksję móżdżkową, a cechy kliniczne związane z dysfunkcją w tych jądrach nie występowały w naszym modelu Tg (22. 25). Żadne objawy neurodegeneracji nie były widoczne w żadnym ośrodku ośrodkowego układu nerwowego do 6 miesiąca życia (najdłużej badano czas). Nagrania plastyczne ujawniły supresję IAHP, utratę późnej hiperpolaryzacji i podwojenie częstości wypalania w neuronach Tg DCN w porównaniu z neuronami innymi niż Tg, co wskazuje na zwiększoną pobudliwość DCN. Inne przewodnictwo elektrogenne w tych neuronach pozostało nienaruszone. Ten model Tg wykazuje, że wewnętrzna nadpobudliwość DCN z powodu selektywnej supresji kanałów SK przy braku neurodegeneracji jest wystarczająca do indukowania ciężkiej ataksji móżdżkowej. Inne modele ataksji mają różną ostrość ataksji, która często nie koreluje z ciężkością zmiany (3). Uważa się, że jest to spowodowane wtórnymi mechanizmami degeneracyjnymi i kompensacyjnymi, a także reakcjami neuronalnymi w DCN. Postulowanym mechanizmem kompensacyjnym w tych modelach jest wzmocnienie wewnątrzjądrowego hamowania przez interneurony hamujące wewnątrz DCN. Poprzez bezpośredni wzrost pobudliwości w dużych neuronach w DCN, które są neuronami projekcji glutaminergicznej (21), nasz model może zapobiegać rozwojowi hamujących mechanizmów kompensacyjnych, wyjaśniając w ten sposób zaobserwowaną ciężką ataksję. Istnieją pewne wątpliwości co do roli kanałów SK w regulacji strzelania w neuronach DCN. W naszych eksperymentach farmakologiczna blokada kanałów SK w neuronach DCN innych niż Tg z apaminą lub genetyczną supresją tych kanałów w neuronach Tg z dominującym negatywnym SK3-1B-GFP spowodowała znaczny wzrost częstotliwości wyzwalania, podobny do tego, co opisano w DCN i neurony przedsionkowe (7, 28). Nie zaobserwowaliśmy zachowań wybuchających. jednakże, w przeciwieństwie do wcześniejszych badań plastycznych, które donoszą o takiej aktywności w neuronach DCN po zablokowaniu kanału SK (7). Nasze wyniki i wyniki innych badań plastycznych różnią się od tych w raporcie, że inhibitory kanału SK mają minimalny wpływ na częstotliwość zapłonu w dysocjowanych neuronach DCN (8)
[podobne: techniki relaksacyjne dla dzieci, choroba hashimoto a ciąża, zapalenie migdałków leczenie ]
[podobne: techniki relaksacyjne dla dzieci, zioła na odchudzanie ojca klimuszko, bmi kalkulator dla dzieci ]