Skip to content

Translacja terapeutyczna w ostrym uszkodzeniu nerek: oś nabłonka / śródbłonka czesc 4

3 tygodnie ago

807 words

Dekstran skoniugowany z rodaminą jest obserwowany w krążeniu wewnątrz mikrokrążenia okołostawowego w warunkach fizjologicznych. Szybkości przepływu dla rbcs, pojawiające się jako ciemne prążki otoczone jasnoczerwoną plazmą, są wysokie. Po dodaniu barwnika jądrowego (białego), szybko płynący wbc może być przeszyty przez naczynia krwionośne (strzałka). Zwróć uwagę na brak czerwonego dekstranu w przestrzeni międzypłaszczowej (gwiazdki). (D) Nerka szczura 24 godziny po uszkodzeniu niedokrwiennym. Tutaj aktywowane kulki z wyróżniającymi się jądrami znakowanymi Hoechstem (strzałki, jądra w kolorze niebieskim) pełzają i toczą się wzdłuż układu naczyniowego, spowalniając przepływ rbc. Integralność ściany naczynia wykazuje heterogeniczne obszary uszkodzeń, ponieważ duży dekstran 150 kDa przecieka do przestrzeni śródmiąższowej (gwiazdki). Prędkości przepływu rbc są znacznie zmniejszone z powodu niedrożności wbc i rouleaux. Pasek skali: 20 m. Wykazano, że PTC są czujnikiem zarówno molekularnych wzorów związanych z samymi, jak i niezwiązanymi z samym sobą (DAMPS) i cząsteczkowymi wzorcami patogenu (PAMPS) przy użyciu receptorów rozpoznawania wzorców (PRR), takich jak TLR4 (12, 61). PTC TLR4 jest regulowany w górę i migruje do domeny wierzchołkowej w odpowiedzi na LPS w S1 PTCs, najwcześniejszych komórkach nabłonkowych poniżej przesączania kłębuszkowego (62). Co ciekawe, komórka S1 internalizuje i przetwarza LPS przez TLR4, ale jest chroniona przed uszkodzeniem przez regulowane w górę mechanizmy obronne, w tym ekspresję białek ochronnych cytochromowych HO-1 i SIRT1. Jednak komórki S2 / 3 ulegają uszkodzeniom oksydacyjnym przy minimalnym pobraniu LPS, co oznacza komunikację między segmentami po ekspozycji LPS (63). Uraz ten jest zależny od CD14 i prawdopodobnie wynika z rozerwania peroksysomalnego, być może pośredniczonego przez TNF-a, ponieważ jest on niezależny od układowych cytokin. Receptory TLR odgrywają także kluczową rolę w uszkodzeniach niedokrwiennych, ponieważ utrata nabłonkowych TLR4 i MyD88 (35) lub TLR2 (50) powoduje zmniejszoną produkcję cytokiny i chemokiny oraz minimalizację infiltracji wbc i dysfunkcji nerek. Zatem sygnalizacja LPS za pośrednictwem TLR w PTC służy jako wczesny inicjator kaskad sygnalizacyjnych związanych z uszkodzeniami. PTC uwalniają cytokiny i chemokiny w odpowiedzi na uszkodzenie komórek, a te czynniki mają bezpośredni wpływ na funkcję śródbłonka. Szereg eleganckich badań bezpośrednio wykazało to zjawisko za pomocą fluorescencyjnych cytopatologicznych E. coli, które zostały poddane mikroiniekcji we wczesnych segmentach PT, z komórkowymi i fizjologicznymi odpowiedziami zarejestrowanymi przy użyciu mikroskopii dwufotonowej (64. 66). Przywiązanie do błony wierzchołkowej, ale bez penetracji do lub poprzez barierę monowarstwową PTC, spowodowało szybkie i selektywne zakończenie przepływu krwi do sąsiedniego obszaru, prowadząc do izolacji naczyń zakażonego obszaru z miejscową niedotlenieniem, migracją / infiltracją wbc i martwicą. . Ten sam szczep E. coli, pozbawiony tylko jednego czynnika wirulencji, wymagał o wiele większego czasu, aby zainicjować ten proces ochronny. Stężenie cytokin w tkankach było znacząco podwyższone na obszarze dotkniętym chorobą, ale były niewykrywalne w sąsiedztwie wstrzykniętych obszarów (66). Wreszcie, zapobieganie tej reakcji mikronaczyniowej spowodowało powszechne rozprzestrzenienie narządowe wstrzykniętej E. coli i śmierć szczura w ciągu 24 godzin, czego nie obserwowano w nienaruszonym układzie (66). Eksperymenty te pokazują, że wykrywanie czynników zakaźnych za pośrednictwem PT i późniejsze przekazywanie sygnału pomiędzy PTC i EC prowadzi do lokalizacji czynnika infekcyjnego i zapobiegania rozprzestrzenianiu się układowego. Kolejnym obszarem postępu jest wzrost wiedzy na temat naprawy PTC po ciężkich obrażeniach. Wydłużenie czasu niedokrwienia powoduje gorsze obrażenia komórek, obniżoną funkcję i dłuższe okresy powrotu do zdrowia (42, 43). Pionierska praca na szczurach przy użyciu modelu klatki nerkowej ujawniła, że PTC powracają szybko i całkowicie po łagodnym niedokrwieniu za pośrednictwem naprawy komórkowej. Wraz ze wzrostem czasu niedokrwienia, wzrasta utrata PTC w świetle, jak również martwica i apoptoza, co wskazuje, że odzysk integralności i funkcji komórek kanalików prawdopodobnie wymaga nowych komórek. Badania z wykorzystaniem chimery i genetycznych strategii śledzenia losu w dużej mierze zdyskredytowały ideę, że migracja pozakodowych populacji macierzystych lub progenitorowych do kanalików była źródłem tych nowych komórek (67, 68). W badaniu kontrolnym badano linię i klonalne zachowanie w pełni zróżnicowanych PTC po uszkodzeniu i stwierdzono, że zachodzi zarówno naprawa komórkowa, jak i proliferacja, a wzrost klonalny był większy wraz ze wzrostem ciężkości urazu (69). Dane te dostarczają dalszych dowodów na to, że rozróżniane na końcach nabłonki są zdolne do proliferacji i wskazują, że terapia, która minimalizuje uszkodzenie PTC, zmniejszy śmierć i odłączenie komórek, umożliwiając większy procent komórek do odzyskania przez poddanie się naprawie komórkowej i zmniejszenie kaskady sygnalizacji uszkodzenia. Uromodulin (UMOD) jest silnie glikozylowanym białkiem, które jest unikalnie wytwarzane w nerkach przez komórki TAL (70, 71)
[hasła pokrewne: techniki relaksacyjne dla dzieci, poradnia osteoporozy warszawa, laserowe usuwanie zylakow ]
[hasła pokrewne: techniki relaksacyjne dla dzieci, zioła na odchudzanie ojca klimuszko, bmi kalkulator dla dzieci ]