Skip to content

Translacja terapeutyczna w ostrym uszkodzeniu nerek: oś nabłonka / śródbłonka cd

1 miesiąc ago

740 words

Po pierwsze, inwazja komórek zapalnych nie nastąpi bez wygenerowania sygnałów alarmowych i wysłania ich z endogennych komórek nerkowych; w ten sposób minimalizacja kolejnych dystalnych kaskad zależy od ukierunkowania wczesnych zdarzeń w tych komórkach. Po drugie, możliwość dostarczenia niezbędnej selektywnej modulacji odporności zależnej od czasu, wymaganej do kontrolowania reakcji immunologicznej lokalnie w nerkach, wiąże się z poważnymi klinicznymi zagrożeniami dla pacjentów przy stosowaniu obecnych, nieselektywnych, immunosupresyjnych terapii. Komórki nabłonka cewkowego, DC, perycytes i EC (Figura 2) tworzą oś nabłonka / śródbłonka i służą jako rezydentna jednostka komórkowa odpowiedzialna za wykrywanie i pośredniczenie w początkowych sygnałach w odpowiedzi na uszkodzenie wywołane toksycznym, niedokrwiennym i sepsy. Wykazano, że obie proksymalne komórki kanalików (PTC) i grube komórki kończyny czołowej (TAL) są zaangażowane jako czujniki, efektory i odbiorniki urazów bodźców AKI. Wczesne zdarzenia i późniejsze sygnały z tych komórek inicjują złożone i wielowymiarowe kaskady pośredniczące w patofizjologii AKI. Kontrolowanie tych wczesnych wydarzeń oferuje najlepsze podejście do udanej terapii ze względu na ograniczenie liczby dalszych celów. Figura 2 Zmiany w osi nabłonka / śródbłonka podczas AKI. (A) Ludzka biopsja nerki z niedokrwienną AKI (obszar kory mózgowej). Zwróć uwagę na rozszerzone śródmiąższowe, mikronaczyniowe zatykanie, rozszerzone kanaliki i niejednolitą naturę uszkodzenia. (B) W warunkach fizjologicznych skoordynowana komunikacja i interakcje komórka-komórka utrzymują homeostazę z prawidłową czynnością nerek. Uszkodzenie nabłonka prowadzi do apoptotycznej i nekrotycznej śmierci komórek, któremu towarzyszy cytokina, chemokina i uwalnianie ROS. Czynniki te inicjują uwalnianie egzogennych i endogennych DAMPS przez komórki rezydentne, prowadząc do aktywacji i dalszych obrażeń. Sygnały te inicjują także infiltrację profesjonalnych komórek zapalnych, takich jak PMN i monocyty, prowadząc do nasilenia stanu zapalnego i dalszego uszkodzenia i zniszczenia komórek. Sygnały zapalne powodują zmiany w śródbłonku, co skutkuje utratą kontaktu międzykomórkowego i rozpadem ECM. Dodatkowo występuje znaczące zaskoczenie mikronaczyniowe za pośrednictwem przylegających form szyku i rouleaux, prowadzące do zmniejszonego przepływu i pogarszającego się niedokrwienia. Następnie następuje migracja niektórych z tych komórek do śródmiąższu. Pericyty odrywają się od leżących u podłoża EC i przekształcają się w miofibroblasty, które nakładają kolagen w celu zainicjowania cyklu zwłóknieniowego. Komórki kanalików proksymalnych Odpowiedź PTC na niedokrwienie charakteryzuje się agregacją cytoszkieletu aktyny i zaburzeniami, czego skutkiem jest miejscowy przepłukanie pęcherzyków, szczelne otwarcie połączenia, utrata polarności błony powierzchniowej i odrywanie się komórek od zrostów ogniskowych (odniesienia 40. 43, Figura 3, A i B, i dodatkowe filmy i 2, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI72269DS1); zmiany te są współmierne do stopnia obrażeń. Zmiany mitochondrialne obejmują fragmentację ze zmniejszeniem zdolności do wytwarzania ATP, zwiększoną produkcję ROS i otwarcie porów przejściowych przepuszczalności mitochondriów; minimalizacja tych zdarzeń mitochondrialnych selektywnie zmniejsza uraz (44, 45). Dynamika mitochondriów stała się ważnym aspektem uszkodzenia komórek AKI (46). Rozszczepienie mitochondriów występuje podczas stresu lub urazu niedokrwiennego komórki, prowadząc do zwiększonej wrażliwości i apoptozy BAX / BAK (47. 49). Dodatkowo, obserwuje się znaczną regulację w górę (50, 51) regulatorów apoptotycznych (p53) (5, 52), inicjatorów (kaspaz) (53. 55) i genów ochronnych (heme tlenaza, numery 56. 58 i białka szoku cieplnego). , nr ref. 59). Wzrost ekspresji p53, wczesnego inicjatora kaskady apoptotycznej, prowadzi do zwiększenia aktywności dystalnych mediatorów apoptozy BAX, PUMA-p, p21 i Siva (52, 60). Selektywne pod względem PTC inhibitory regulowania w górę p53, za pomocą nokautów siRNA lub specyficznych dla PTC, prowadzą do ochrony przed niedokrwieniem (52, 60). Zatem uraz z udziałem PTC inicjuje kaskadę sygnałów rozpoczynających cykl uszkodzeń. Zakres tej kaskady jest proporcjonalny do poziomu urazu (ryc. 1). Ryc. 3 Zmiany wywołane uszkodzeniem niedokrwiennym w kanalikach proksymalnych (PT) i mikronaczyniowych. (A) Część powierzchownych PT transfekowano GFP-aktyną przy użyciu wektora adenowirusowego. Po wlewie dożylnym małego, dającego się filtrować czerwonego dekstranu indukowano niedokrwienie przez 25 minut, a następnie przepływ krwi był zwracany tuż przed obrazowaniem obszaru. Pojedyncza płaszczyzna z objętościowego wideo 3D pokazuje, że pęcherzyki zawierające GFP-aktynę są uwalniane z błony mikrofanowej (strzałki). (B) Prześwit kanalików w przekroju wypełnionym swobodnie filtrowanymi czerwonymi pęcherzykami zawierającymi dekstran (strzałki) płynącymi przez nefron i tworzącymi obsadę
[więcej w: choroba hashimoto a ciąża, olej kokosowy na włosy jak stosować, aparat ortodontyczny na raty ]
[hasła pokrewne: marek kamiński blog, poradnia osteoporozy warszawa, bestia z wolfsberga cda ]