Skip to content

Translacja terapeutyczna w ostrym uszkodzeniu nerek: oś nabłonka / śródbłonka ad 6

2 miesiące ago

733 words

Ponadto, myszy z genetycznie niedoborem E-selektyny lub P-selektyny lub obu były całkowicie chronione w modelu podwiązania i przebicia jelita krętego (CLP), przedklinicznego modelu sepsy (88, 89). Bariera przepuszczalności śródbłonka jest określona przez kombinację szlaków transkomórkowych i parakomórkowych, przy czym ta ostatnia jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do wywołanej przez zapalenie dysfunkcji bariery, z ważną rolą w fazie rozszerzenia AKI niedokrwiennej (90, 91). Zwiększona przepuszczalność naczyń mikrokrążenia wynika z utraty monowarstwy śródbłonka, zmian w cytoszkielecie aktyny i kontaktach EC, rozkładu macierzy okołonaczyniowej, regulacji w górę oddziaływań leukocytów i śródbłonka oraz ciężkiej utraty integralności połączeń adherenowych w naczyniach krwionośnych nerek (75) . Sutton i współpracownicy badali rolę EC w AKI w serii eksperymentów wykorzystujących fluorescencyjne dekstrany i dwufotonowe obrazowanie wewnątrzlitowe. Obserwowali oni utratę funkcji bariery kapilarnej rozpoczynającej się w ciągu 4 godzin po reperfuzji z maksymalnymi efektami obserwowanymi 24 godziny po urazie. Podział funkcji bariery był spowodowany częściowo aktywacją MMP-2 lub -9, która była czasowo skorelowana ze wzrostem przepuszczalności mikronaczyniowej (78, 90). Minocyklina, inhibitor MMP o szerokim zakresie działania i inhibitor specyficzny wobec żelatyny, ABT-518, poprawiły tę zwiększoną przepuszczalność mikronaczyń. Dodatkowo, w eksperymentach opisanych powyżej, Melican i współpracownicy wykazali, że przesłuch między uszkodzonymi PTC i EC doprowadził do zwiększonej przepuszczalności mikronaczyniowej i zaburzeń krzepnięcia (65, 66). Dane te wskazują bezpośrednią komunikację PTC na EC, a następnie przepuszczalność i zaburzenia krzepnięcia. Niedokrwienna AKI powoduje również zwężenie naczyń, charakteryzujące się brakiem równowagi w aktywności eNOS i iNOS. Utratę prawidłowej funkcji eNOS przypisano utracie reakcji wazodylatacyjnych na acetylocholinę i bradykininę (92, 93). Selektywne hamowanie, ubytek lub delecja iNOS wyraźnie pokazała działanie renoprotekcyjne podczas niedokrwienia (92, 93). Zaproponowano, że ze względnym spadkiem eNOS, wtórnym do dysfunkcji śródbłonka i uszkodzenia, dochodzi do utraty właściwości przeciwzakrzepowych śródbłonka, co prowadzi do zwiększonej podatności na zakrzepicę naczyń mikrokrążenia (94). Podawanie morfidominy dawcy L-argininy NO lub kofaktora eNOS tetrahydrobiopteriny może zachować perfuzję rdzeniastą i osłabić AKI wywołaną przez IRI; odwrotnie, doniesiono, że podawanie estru metylowego N-nitro-L-argininy, blokera NO, pogarsza przebieg AKI po IRI (95, 96). Aktywacja EC, prawdopodobnie przez substancje uwalniane podczas urazu tkanki AKI, takiego jak ROS, białka szoku cieplnego, białka o wysokiej ruchliwości białka B1 i fragmentów ECM, prowadzi do zwiększonej zewnętrznej ekspresji TLR2 i TLR4, co prawdopodobnie prowadzi do zwiększonej ekspresji adhezji komórkowej. cząsteczki CD54 i CD62E. Ekspresja TLR była najwyższa w zewnętrznych komórkach rdzeniastych, obszarze z największą ilością zapalenia po niedokrwiennej AKI (97). Przebieg czasowy ekspresji TLR4 po urazie był najwyższy po 4 godzinach, w tym samym momencie, w którym mikrokrążenie zaczyna wykazywać dysfunkcję (75). W serii badań wykorzystujących zarówno szczury, jak i myszy, LPS i CLP spowodowały szybką utratę przepływu mikrokrążenia w korze per rectum, polepszoną ekspresję mRNA Icam1, zwiększoną przepuszczalność kapilarną i wytwarzanie utleniacza. Co więcej, stres niedokrwienny w komórkach rurek był silnie skorelowany z odsetkiem dysfunkcyjnych naczyń włosowatych (98. 100). Dane te implikują bezpośredni związek między uszkodzeniem nabłonka PTC i aktywacją śródbłonka, co prowadzi do nasilenia stanu zapalnego, krzepnięcia, zmniejszenia przepływu mikronaczyniowego i wydłużenia urazu, szczególnie w zewnętrznym regionie rdzeniastym. Obrażenia EC wywołane AKI mają długoterminowy wpływ na chorobę przewlekłą. Basile i koledzy udokumentowali istotne zmniejszenie gęstości naczyń krwionośnych w następstwie ostrego uszkodzenia niedokrwiennego, prowadząc do zjawiska upuszczenia naczyń krwionośnych (101). Wynik ten został zweryfikowany przez Suttona i współpracowników, którzy stwierdzili prawie 45-procentowy spadek gęstości naczyń w 4 tygodnie po urazie niedokrwiennym (102). Dane te sugerują, że w przeciwieństwie do komórek kanalików nerkowych, układ naczyń krwionośnych nerek nie ma podobnego potencjału regeneracyjnego. Nie jest jeszcze jasne, czy apoptoza i martwica odgrywają istotną rolę w przerywaniu EC. Wykazano, że niedokrwienie hamuje angiogeniczne białko VEGF, podczas gdy indukuje przypuszczalny inhibitor VEGF ADAMTS-1 (103). Postulowano wówczas, że brak naprawy naczyniowej może wynikać z niedoboru VEGF, co pokazują eksperymenty, w których podawanie VEGF-121 zachowało gęstość mikrokrążenia (104)
[patrz też: bmi kalkulator dla dzieci, olej kokosowy na włosy jak stosować, sukces definicja ]
[patrz też: ćwiczenia z hantlami na klate, laserowe usuwanie zylakow, ośrodki leczenia uzależnień nfz ]