Skip to content

Translacja terapeutyczna w ostrym uszkodzeniu nerek: oś nabłonka / śródbłonka ad 5

1 tydzień ago

756 words

Co ciekawe, wydaje się, że UMOD jest niezbędnym efektorem wytwarzanym podczas uszkodzenia nerek w celu modulowania wrodzonej odporności i stanu zapalnego. Myszy nokautowe Umod poddane uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu (IRI) wykazały zwiększone uszkodzenie S3 i martwicę w porównaniu z kontrolą WT (72, 74). Uszkodzenie to było związane ze zwiększoną infiltracją neutrofili w zewnętrznym rdzeniu i zwiększoną ekspresją TLR4 i CXCL2 przez segmenty S3 (72, 74). Neutralizacja CXCL2 była ochronna, co sugeruje, że szlak prozapalny TLR4 / CXCL2 może być ważny w patofizjologii i wspiera przesłuch TAL / S3 zależny od UMOD. Rzeczywiście, po IRI, handel UMOD przesunął się w stronę aspektów śródmiąższowych i podstawno-bocznych segmentów S3 (73), gdzie wyrażany jest receptor dla UMOD (72). Ta translokacja UMOD nie była wynikiem polaryzacji zmienionej przez TAL. Ponadto znaczący wzrost poziomów UMOD wykazano w nerce na początku powrotu do zdrowia, jednocześnie z supresją cytokin pochodzących z rurki i chemokin, takich jak MCP-1. Wyniki te wskazują, że przesłuch ochronny, w którym pośredniczy UMOD, może być ważny dla zwiększenia odzysku z AKI (73), ponownie wspierając wczesną i istotną rolę sygnalizacji przez komórki nabłonka. PTC i komórki TAL wyczuwają swoje otoczenie i szybko inicjują kaskadę sygnalizacyjną w odpowiedzi na niedokrwienie, toksyny, DAMPS i uszkodzenie komórek. Ta wczesna sekwencja zdarzeń jest podstawą kolejnych zdarzeń, a odpowiedź jest proporcjonalna do nasilenia zdarzenia (ów) podżegania. Interwencje terapeutyczne mające na celu zminimalizowanie powstałych kaskad sygnalizacyjnych wydają się być głównym sposobem zmniejszenia ostrych uszkodzeń, późnego stanu zapalnego i późniejszego przewlekłego uszkodzenia. Śródbłonek Mikronaczynienia i EC w szczególności regulują przepływ krwi do miejscowych tkanek i modulują krzepnięcie, zapalenie i przepuszczalność naczyń. AKI ma głęboki wpływ na śródbłonek nerkowy, powodując dysfunkcję mikronaczyń prowadzącą do trwających stanów niedokrwiennych i dalsze uszkodzenia po początkowej urazie (75, 76). Zredukowany przepływ rbc, przekrwienie naczyń, obrzęk oraz zwijanie i przyleganie komórek zapalnych na śródbłonku prowadzi do wydłużenia fazy AKI (odnośniki 2, 75, 77, 78, Figura 3, C i D oraz Suplementowe filmy 3 i 4). ). Całkowity przepływ krwi przez nerki (RBF) może mieć niewielki wpływ na regionalny przepływ mikronaczyniowy i jak pokazują biopsje ludzkie, niejednolite obszary uszkodzenia (9, 79). Dlatego zrozumienie przepływu mikronaczyniowego jest o wiele ważniejsze niż całkowite RBF i stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny. Komórki śródbłonka odgrywają centralną rolę w koagulacji poprzez interakcję z białkiem C (PC) poprzez receptor białka C EC (EPCR) i trombomodulinę (80). PC jest aktywowane przez cięcie za pośrednictwem trombiny, a szybkość tej reakcji jest wzmacniana o trzy rzędy wielkości przez wiązanie trombiny / trombomoduliny (81). Szybkość aktywacji PC wzrasta około 10-krotnie, gdy EPCR wiąże PC i prezentuje go kompleksowi trombina / trombomodulina (81). Aktywowany PC (aPC) ma właściwości przeciwzakrzepowe / profibrynolityczne, uczestniczy w licznych szlakach przeciwzapalnych i cytoochronnych w celu przywrócenia homeostazy i wykazano, że polepsza AKI indukowanej przez LPS poprzez regulację w dół iNOS i angiotensyny-2 (82 ~ 84). Podczas reakcji zapalnej zużywa się wiele naturalnych antykoagulantów, w tym PC; Ekspresja EPCR i trombomoduliny jest obniżona, co zmniejsza działanie przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne w szlaku PC. Uszkodzone EC poddawane są apoptozie, co dodatkowo wzmacnia kaskadę krzepnięcia (85), prowadząc do nasilonej koagulacji mikronaczyniowej i dysfunkcji EC. Ostatecznie, funkcja mikronaczyniowa jest osłabiona, a lokalna perfuzja tkankowa jest zmniejszona. Leczenie wstępne lub po urazie rozpuszczalną trombomoduliną łagodzi niedokrwienną AKI przez zmniejszanie wad przepuszczalności naczyń, minimalizując interakcje WBC z śródbłonkiem, poprawiając tym samym perfuzję mikronaczyniową (77). Dynamiczne interakcje między EC a leukocytami odgrywają kluczową rolę w zapaleniu związanym z AKI. Rolujące leukocyty są aktywowane przez chemotaktory dopełniacza C3a, C5a i czynnik aktywujący płytki krwi i oddziałują z śródbłonkowymi cząsteczkami adhezyjnymi, które są regulowane w górę podczas warunków niedokrwiennych, szczególnie w korowym rejonie rdzeniastym, w którym znajdują się segmenty S3 (86). Zarówno C3a, jak i C5a również sprzyjają uszkodzeniu niedokrwiennemu przez komórki nabłonka i krążące leukocyty (87). Poziom uszkodzenia niedokrwiennego, w którym pośredniczą neutrofile, określa się przede wszystkim przez ekspresję P-selektyny płytkowej (86). Blokada wspólnego ligandu do wszystkich trzech selektyn (E-, P- i L-selektyny), która wydaje się być zależna od obecności kluczowego cukru fukozylowego na ligandzie selektynowym, doprowadziła do zmniejszenia obrażeń i śmiertelności
[patrz też: brian tracy opinie, urolog dziecięcy rzeszów, zapalenie migdałków leczenie ]
[więcej w: aparat ortodontyczny na raty, urolog dziecięcy rzeszów, jak sobie poradzić po rozstaniu ]