Skip to content

Rekrutacja komórek NK za pośrednictwem chemokin jest kluczowym mechanizmem obronnym gospodarza w inwazyjnej aspergilozie

1 miesiąc ago

752 words

Inwazyjna aspergiloza to ciężkie zapalenie płuc, które zwykle kończy się śmiercią pomimo obecnie dostępnej terapii. Choroba nieproporcjonalnie dotyka pacjentów z obniżoną odpornością, co wskazuje na krytyczne znaczenie statusu immunologicznego gospodarza w tej infekcji, ale mechanizmy obronne przeciwko temu patogenowi pozostają nie do końca poznane. W obecnych badaniach postawiliśmy hipotezę, że białko chemotaktyczne monocytów chemokin 1-ligand, również oznaczane jako ligand CC-chemokiny-2 (MCP-1 / CCL2) jest niezbędne do skutecznej obrony gospodarza przed inwazyjną aspergilozą u gospodarzy o obniżonej odporności. Znaleźliśmy szybką i wyraźną indukcję MCP-1 / CCL2 w płucach neutropenicznych myszy z inwazyjną aspergilozą. Neutralizacja MCP-1 / CCL2 spowodowała dwukrotną większą śmiertelność i ponad trzykrotny wzrost obciążenia patogenem w płucach. Neutralizacja MCP-1 / CCL2 również doprowadziła do zmniejszonej rekrutacji komórek NK do płuc we wczesnych punktach czasowych, ale nie wpłynęła na liczbę innych komórek efektorowych leukocytów w płucach. Zubażanie komórek NK za pośrednictwem receptora ab doprowadziło w podobny sposób do osłabienia obrony przed zakażeniem, powodując ponad dwukrotny wzrost śmiertelności i pogorszenie klirensu patogenu z płuc. Dane te ustalają pośredniczoną przez MCP-1 / CCL2 rekrutację komórek NK do płuc jako krytyczny mechanizm wczesnej obrony gospodarza w inwazyjnej aspergilozie i wykazują, że komórki NK są ważną i wcześniej nierozpoznaną komórką efektorową w tej infekcji. Wprowadzenie Inwazyjna aspergiloza to infekcja charakteryzująca się szybko rosnącą częstością występowania i wyjątkowo wysoką liczbą zgonów, nawet przy odpowiedniej terapii (1, 2). Zarodniki grzybów, znane jako konidia, są rozprowadzane w powietrzu zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz i są osadzane głęboko w płucach podczas wdychania. Konidia są skutecznie oczyszczane z płuc u zdrowych ludzi, ale u pacjentów z obniżoną odpornością mogą one kiełkować, tworząc strzępki, które atakują otaczające tkanki, powodując ciężkie i postępujące zapalenie płuc, które może następnie rozprzestrzenić się na inne narządy. Ponieważ normalna wrodzona odpowiedź immunologiczna prawie zawsze wystarcza do powstrzymania patogenu, zrozumienie mechanizmów obronnych gospodarza w tej infekcji jest interesujące i może prowadzić do opracowania nowych terapii. Napływ leukocytów efektorowych jest krytycznym wydarzeniem w wrodzonej odpowiedzi immunologicznej płuc na patogeny. Lokalna produkcja cząsteczek chemotaktycznych, w tym ligandów chemokin, jest niezbędna do kierowania rekrutacją tych efektorowych leukocytów do miejsca zakażenia. Chociaż jest prawdopodobne, że większość ligandów i receptorów chemokin została już odkryta (3), rola tych mediatorów w sygnalizacji złożonej, która zachodzi w ustalaniu specyficznych stanów chorobowych, pozostaje do wyjaśnienia (4). Chemotaktyczne białko-1 monocytów, również oznaczane jako CC ligand chemokiny-2 (MCP-1 / CCL2) jest ligandem chemokiny, który pośredniczy w zadziwiająco zróżnicowanym zestawie efektów w różnych modelach choroby; na przykład pośredniczy w polaryzacji Th1 w kryptokokowym zapaleniu płuc (5, 6), odporności nabytej Th2 przez drogi oddechowe na Aspergillus i OVA (7. 9), zwłóknieniu płuc (10) i doświadczalnym alergicznym zapaleniu mózgu (11). Te rozbieżne efekty podkreślają rolę tego mediatora w wielu aspektach zarówno prawidłowych, jak i patologicznych odpowiedzi immunologicznych. Klinicznie, zmniejszona liczba lub upośledzona funkcja granulocytów obojętnochłonnych są zdecydowanie najlepiej scharakteryzowanymi czynnikami ryzyka inwazyjnej aspergilozy (12-15), ale większość pacjentów z inwazyjną aspergilozą ma wiele i nie do końca zrozumiałe defekty w obronie przeciwdrobnoustrojowej gospodarza. Komórki NK są populacją leukocytów efektorowych, które, w przeciwieństwie do większości innych populacji limfocytów, nie eksprymują klonalnie konserwowanych receptorów antygenu, a zatem nie wymagają klonalnej proliferacji przed odpowiedzią na wyzwania antygenowe. Rola komórek NK w kontekście odporności wrodzonej jest dobrze scharakteryzowana w odpowiedzi na komórki nowotworowe, przeszczepione komórki i kilka klas patogenów, w tym wiele wirusów (16) i bakterii wewnątrzkomórkowych (17, 18). Rola komórek NK we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko grzybom nie została jednak szczegółowo zbadana. W poprzednim badaniu odkryliśmy związek pomiędzy zmniejszoną indukcją MCP-1 / CCL2 w płucach a cięższą inwazyjną aspergilozą u myszy (19). W związku z tym postawiliśmy hipotezę, że MCP-1 / CCL2 jest niezbędny do skutecznej obrony gospodarza przed inwazyjną aspergilozą u neutropenicznych gospodarzy i że jej zubożenie powoduje pogorszenie wyniku zakażenia. Przedstawione tu dane dotyczą wytwarzania MCP-1 / CCL2 do rekrutacji komórek NK do płuc i dostarczają dowodów na wcześniej nierozpoznany, zależny od komórek NK, mechanizm odporności wrodzonej u neutropenicznych gospodarzy z inwazyjną aspergilozą. Metody Zwierzęta
[hasła pokrewne: ośrodki leczenia uzależnień nfz, urolog dziecięcy rzeszów, rentierstwo ]
[hasła pokrewne: rentierstwo, brian tracy international, brian tracy opinie ]