Skip to content

Potencjalna rola aktywowanego NF-kB w patogenezie zespołu eutyreozy

1 tydzień ago

721 words

Zespół Euthyroid sick charakteryzujący się niską surowicą 3,5,3 P-tirjodotyroniną (T3) z prawidłowymi poziomami L-tyroksyny, jest związany z szeroką gamą zaburzeń obejmujących sepsę, nowotwór złośliwy i AIDS. Wykazano, że stopień niskiego T3 w krążeniu koreluje z ciężkością podstawowych zaburzeń iz rokowaniem. Podwyższony TNF-. poziomy, które towarzyszą ciężkiej chorobie, są związane ze zmniejszoną aktywnością .-jodyminazy typu 5 (5a-Dl) w wątrobie, co prowadzi do spekulacji, że wysokie poziomy tego czynnika przyczyniają się do zespołu eutyreozy. Tutaj pokazujemy, że aktywacja NF-kB przez TNF-a zakłóca działanie hormonów tarczycy, co wykazano w wyniku upośledzenia indukcji ekspresji genu 5 (3-DI zależnej od T3 w komórkach HepG2. Zahamowanie działania NF-kB przez dominującą negatywną NF-kB odwróciło ten efekt i umożliwiło indukcję T3 5 (3-DI. Co więcej, pokazujemy, że inhibitor aktywacji NF-kB, klarytromycyna (CAM), może hamować indukowaną TNF-. aktywację NF-kB i przywracać zależną od T3 indukcję mRNA 5 (3-Dl i aktywność enzymu. Te wyniki sugerują, że aktywacja NF-kB przez TNF-a bierze udział w patogenezie zespołu eutyreozy, a CAM może pomóc w zapobieganiu obniżeniu poziomu T3 w surowicy, a tym samym w złagodzeniu zespołu eutyreozy. Wprowadzenie Hormon tarczycy jest jednym z najważniejszych hormonów u ssaków i odgrywa nieodzowną rolę w rozwoju, a także w metabolizmie lipidów i węglowodanów oraz w wytwarzaniu energii. Gruczoł tarczowy wydziela głównie L-tyroksynę (T4) do krążenia, w którym ulega przemianie do 3,5,3 (3-tiodiodyroksyny (T3) w wątrobie i nerce. Większość T3 w surowicy pochodzi z tej konwersji, która jest katalizowana przez jodydazę typu I 5 (5 (3 -DI). Ekspresja genu 5 (3-D1 jest regulowana w górę za pomocą liganda receptora hormonu tarczycy (TR), który wiąże się z elementem odpowiedzi na hormon tarczycy (TRE) w regionie promotora genu 5 (3-Dl (1). Zespół Euthyroid sick (2, 3), zwany także syndromem niskiego T3 lub chorobą nienowotworową, charakteryzuje się niskim poziomem T3 w surowicy. Zespół ten jest zwykle związany z końcowym stadium posocznicy, złośliwości, AIDS, zawału mięśnia sercowego i głodu (4). Wraz ze wzrostem ciężkości choroby zmniejsza się również poziom T4 w surowicy (4). Prognozy dotyczące choroby podstawowej są skorelowane ze stopniem niskiego T3 (5, 6) i niskiego T4 (7). Zmiany w poziomach T4 w zespole eutyreozy przypisano zmniejszonemu wskaźnikowi wytwarzania T4 (8), zwiększonemu klirensu metabolicznego T4 z surowicy (9) i zmniejszonej funkcji podwzgórza i przysadki mózgowej (10). Jeśli chodzi o niskie poziomy T3 w surowicy w tym zespole, jedną ważną przyczyną jest zmniejszona konwersja T4 do T3 (8) z powodu zmniejszonej aktywności 5 (3-Dl w wątrobie (11). Chociaż istnieją sprzeczne dane (12-15), TNF-a sugeruje się, że jest jednym z kandydatów do spowodowania zespołu eutyreozy. Znaczenie TNF-a w tym zespole znajdują się następujące obserwacje: (a) wstrzyknięcie TNF-a zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie poziomów T3 w surowicy (16); (b) poziomy T3 w surowicy były niższe u pacjentów w domach opieki z wykrywalnym TNF-a w surowicy; niż te z niewykrywalnymi poziomami (17); i (c) pojedyncze wstrzyknięcie TNF-a u szczurów powodowało obniżenie poziomów T3 w surowicy ze zmniejszoną aktywnością 5 (3 -DI w wątrobie (18). W związku z tym skupiliśmy się na badaniu na temat TNF-a. powoduje zespół eutyreozy. TNF-. wywiera aktywność biologiczną poprzez aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-kB. Po stymulacji komórek TNF-a, NF-kB ulega translokacji z cytoplazmy do jądra poprzez indukowaną sygnałem degradację jego hamujących białek, I (B1 (19). NF-kB odgrywa kluczową rolę w odpowiedziach immunologicznych i zapalnych, kontrolując ekspresję genów szeregu cytokin. Doniesiono, że NF-kB indukowano w PBMC pacjentów z sepsą (20). Ponieważ ekspresja 5 -Dl genu jest regulowana w górę za pomocą sygnalizacji T3-TR, spekulowaliśmy, że zależna od T3 indukcja 5 (3-DI może być zakłócona przez aktywację NF-kB za pośrednictwem TNF-a, zakończoną w zespole eutyreozy . Ponieważ wątroba jest głównym miejscem konwersji T4 do T3, badaliśmy wpływ aktywowanej NF-kB na indukcję 5. -DI zależną od T3 w ludzkiej linii komórek wątrobiaka, HepG2, która zachowuje zróżnicowaną funkcję (21). Tutaj pokazujemy, że aktywacja NF-kB przez TNF-a upośledza zależną od T3 indukcję mRNA 5 (3-D i aktywności enzymu. Co więcej, stwierdziliśmy, że antybiotyk makrolidowy klarytromycyna (CAM) hamował indukowaną przez TNF-. aktywację NF-kB i przywracał odpowiedź mRNA 5 (3 -DI i aktywność enzymatyczną T3. Metody Plazmidy
[podobne: zostań rentierem opinie, laserowe usuwanie zylakow, poradnia osteoporozy warszawa ]
[patrz też: sukces definicja, marek kamiński blog, poradnia osteoporozy warszawa ]