Skip to content

Mysi model autosomalnej dominującej moczówki prostej neurohypophyseal ujawnia postępującą utratę neuronów produkujących wazopresynę

5 dni ago

727 words

Rodzinna moczówka prosta neurohypophyseal (FNDI) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym przez mutacje w prekursorze wazopresyny argininowej (AVP). Uważa się, że patogeneza FNDI obejmuje zmutowaną indukowaną przez białko utratę neuronów wytwarzających AVP. Stworzyliśmy mysie modele domina dwóch różnych naturalnie występujących ludzkich mutacji, które powodują FNDI. Mutacja w sekwencji sygnałowej AVP [A (a1) T] jest związana ze stosunkowo łagodnym fenotypem lub opóźnionym prezentowaniem u ludzi. Ta mutacja nie powodowała widocznego fenotypu u myszy. W przeciwieństwie do tego, heterozygotyczne myszy eksprymujące mutację, która obcina prekursor AVP (C67X) wykazywały wielomocz i polidypsję przez 2 miesiące i te cechy DI stopniowo ulegały pogorszeniu wraz z wiekiem. Badania nad jądrem nadprzestrzennym i nadoczodołowym ujawniły indukcję białka opiekuńczego BiP i progresywną utratę neuronów wytwarzających AVP w stosunku do neuronów wytwarzających oksytocynę. Ponadto, produkty genowe Avp nie zostały wykryte w projekcjach neuronów, co sugeruje zatrzymanie WT i zmutowanych prekursorów AVP w ciałach komórkowych. Podsumowując, ten mysi model FNDI podsumowuje wiele cech ludzkiego zaburzenia i pokazuje, że ekspresja zmutowanego prekursora AVP prowadzi do postępującej utraty komórek nerwowych. Wstęp Rodzinna moczówka prosta neurohypophyseal (FNDI) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym niedoborem hormonu antydiuretycznego argininowego wazopresyny (AVP) (1). Objawy moczówki prostej, takie jak wielomocz, polidypsja i pragnienie, zwykle objawiają się kilka miesięcy lub lat po urodzeniu. Ograniczona liczba badań autopsyjnych donosiła o niedoborze neuronów wytwarzających AVP w podwzgórzu pacjentów z FNDI (2-5), co prowadziło do hipotezy, że postępująca degeneracja komórek produkujących AVP może być zaangażowana w patogenezę choroby. Prekursor AVP (preproAVP) jest syntetyzowany w wielkokomórkowych neuronach podwzgórza i jest przekształcany w proAVP przez usunięcie peptydu sygnałowego i dodanie bocznych łańcuchów węglowodanowych w ER. Po przejściu do aparatu Golgiego prekursory są dalej glikozylowane i pakowane w gęste granulki rdzeniowe. Późniejsze przetwarzanie proteolityczne podczas transportu aksonalnego do tylnego przysadki skutkuje powstaniem AVP, neurofityny II (NPII) i glikoproteiny, z których wszystkie są przechowywane w pęcherzykach neurosekrecyjnych w zakończeniach nerwowych i uwalniane do krwi w odpowiedzi na bodźce osmotyczne (6 ). AVP następnie wiąże się z receptorami typu V2 w nerkach i kontroluje osmolalność surowicy przez zmniejszenie wydalania nerkowego. U pacjentów z FNDI znaleziono kilka różnych mutacji w genie AVP (7), który koduje prekursor AVP (8. 34). Większość mutacji występuje w obrębie peptydu sygnałowego i domeny NPII (35). Wśród mutacji peptydów sygnałowych, substytucję treoniny dla alaniny w pozycji p1 [A (a1) T] opisano w kilku różnych grupach etnicznych (10, 12, 13, 24). W domenie NPII zidentyfikowano wiele różnych mutacji, w tym mutacje missense, mutacje nonsensowne i delecję pojedynczego aminokwasu. W większości przypadków korelacje genotyp-fenotyp nie są widoczne, a większość mutacji prowadzi do podobnej prezentacji klinicznej, chociaż istnieją pewne różnice nawet w obrębie tej samej rodziny. Wyjątkiem jest jednak mutacja peptydu sygnałowego A (a1) T, która często jest związana z początkiem lub łagodnym DI o opóźnionym początku (35). Ponieważ FNDI jest dominującym zaburzeniem, w którym jeden allel jest prawidłowy, zasugerowano, że zmutowane białko prowadzi do niedoboru AVP poprzez bezpośrednie zakłócanie przetwarzania normalnego białka lub powodowanie toksyczności komórkowej, lub obu. Eksperymenty in vitro zostały wykorzystane do zbadania przetwarzania i efektów komórkowych transfekowanych mutantów AVP (36. 39). Zmutowane prekursory AVP są zatrzymywane w ER, co prowadzi do zmienionego przetwarzania białka (36. 39) i toksyczności komórek (36). Ponadto, gdy WT i zmutowane prekursory AVP ulegają koekspresji, zmutowane białko upośledza przemyt prekursorów WT przez tworzenie dimerów, co sugeruje klasyczny dominujący negatywny mechanizm (40). Te dwa mechanizmy. Retencja ER i cytotoksyczność oraz tworzenie kompleksów mutantów / WT. nie wykluczają się wzajemnie i razem mogą wyjaśnić opóźniony początek choroby i fakt, że DI występuje pomimo obecności normalnego allelu. Ponieważ badania nad patogenezą są ograniczone u ludzi, staraliśmy się opracować model mysi do analizy funkcji neuronów wytwarzających AVP w FNDI. Zastosowaliśmy ukierunkowane podejście do knock-in (KI) zamiast transgenicznej ekspresji genu Avp, uzasadniając, że dawkowanie genów i normalna regulacja endogennego genu mogą być ważnymi zmiennymi w patogenezie choroby
[hasła pokrewne: urolog dziecięcy rzeszów, laserowe usuwanie zylakow, poradnia osteoporozy warszawa ]
[więcej w: olej kokosowy na włosy jak stosować, olejek arganowy gdzie kupić, choroba hashimoto a ciąża ]