Skip to content

Mysi model autosomalnej dominującej moczówki prostej neurohypophyseal ujawnia postępującą utratę neuronów produkujących wazopresynę ad 8

1 tydzień ago

500 words

Jednakże biorąc pod uwagę niewielką liczbę neuronów wytwarzających wazopresynę i progresywną utratę komórek w ciągu tygodni lub miesięcy, testy te raczej nie będą wystarczająco czułe, aby wykryć apoptozę niewielkiej liczby neuronów. Nie zaobserwowano wyraźnej indukcji białka stresowego Chop Chop (48), o którym doniesiono, że jest proapoptotyczny (49, 50). W przeciwieństwie do tego stwierdzono wyraźną indukcję BiP, członka rodziny chaperonów molekularnych HSP70. BiP wiąże się agresywnie z nieprawidłowo sfałdowanymi białkami, których transport z ER jest zablokowany, a ekspresja BiP jest zwiększona jako część. Rozwiniętej odpowiedzi białka. (recenzja w ref.51). Zatem podwyższony poziom BiP jest zgodny z retencją zmutowanych prekursorów AVP w ER myszy C67X. Jest godne uwagi, że immunoreaktywność NPII była ograniczona do ciał komórek neuronów wielkokomórkowych. Brak wybarwienia w projekcjach neuronów sugeruje, że prekursory AVP wytwarzane z prawidłowego allelu mogą być również zachowane w ER poprzez interakcję ze zmutowanymi prekursorami (40). Tak więc, neurony wazopresynergiczne myszy C67X wykazują akumulację ER prekursorów wazopresyny i indukcję odpowiedzi białek opiekuńczych BiP. Te neurony są selektywnie tracone przez kilka miesięcy, prawdopodobnie w wyniku toksycznego działania zmutowanych białek. Jednak ostateczne etapy prowadzące do utraty komórek pozostają nieznane. Proponujemy, aby FNDI można było dodać do listy chorób neurodegeneracyjnych, które obejmują chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i różne choroby związane z powtarzaniem CAG (52-54). W przypadku FNDI kombinacja modeli in vitro i in vivo sugeruje dysfunkcję komórkową za pomocą kilku różnych mechanizmów, w tym dominującej negatywnej aktywności poprzez interakcje zmutowanych i prekursorów WT, gromadzenie zmutowanych prekursorów w ER prowadzących do odpowiedzi białek stresowych i autofagii, i toksyczność komórkowa przez szlaki, które pozostają w niepełnym stopniu zdefiniowane. Ostatecznie, utrata neuronów wytwarzających AVP obniża produkcję AVP poniżej poziomu, na którym odpowiedzi wyrównawcze mogą zapobiec DI. Ponieważ mysz C67X KI wiernie replikuje wiele cech FNDI, dostarcza przydatnego modelu do badania specyficznych molekularnych i komórkowych mechanizmów odpowiedzialnych za patologię obserwowaną w FNDI, z potencjalnymi implikacjami dla innych chorób neurodegeneracyjnych. Podziękowania Jesteśmy wdzięczni firmie SA Camper za nieocenioną wiedzę na temat technik embrionalnych komórek macierzystych i kierowania na geny; A. Nagy, R. Nagy i W. Abramow – Nowsze za dostarczanie zarodkowych komórek macierzystych R1; K. Foley i R. Eisenman za dostarczenie myszy transgenicznych CMV-Cre; Gary L. Robertson, JJ Meeks i EJ Lee za pomocne dyskusje; oraz A. Cumpton, T. Kotlar, L. Sabacan i K. Stanfield w sprawie pomocy technicznej. Przypisy Patrz odnośny komentarz od strony 1641. Theron A. Russell i Masafumi Ito w równym stopniu przyczynili się do tej pracy. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: rodzinna neurohypophyseal diabetes prostipidus (FNDI); argininowa wazopresyna (AVP); neurophysin II (NPII); zapukać (KI); oksytocyna (OT); jądro przykomorowe (PVN).
[patrz też: olej kokosowy na włosy jak stosować, definicja sukcesu, techniki relaksacyjne dla dzieci ]
[patrz też: piłka do siedzenia przy biurku, olej kokosowy na włosy jak stosować, olejek arganowy gdzie kupić ]