Skip to content

Inhibitor IL-13 blokuje rozwój zwłóknienia wątroby podczas dominującej reakcji zapalnej typu T-helper typu 2

3 tygodnie ago

692 words

W schistosomatozie, przewlekłe tworzenie się ziarniniaka wywołanego przez jajowate pasożyty może prowadzić do zniszczenia tkanek i zwłóknienia, co powoduje dużą chorobowość i śmiertelność związaną z tą chorobą. Tutaj pokazujemy znaczenie IL-13 w patogenezie schistosomatozy i pokazujemy, być może, po raz pierwszy, skuteczność terapeutyczną inhibitora IL-13, sIL-13R2 2-Fc, w kontroli zwłóknienia wątroby. Cytokiny typu T pomocnika typu 2 (Th2) dominują w odpowiedzi immunologicznej u myszy zakażonych Schistosoma mansoni, ale nie badano wcześniej specyficznego wpływu IL-13 i IL-4 na rozwój zwłóknienia. Nasze badania wykazują, że obie cytokiny odgrywają nadmiarowe role w tworzeniu ziarniaków, co wyjaśnia zdolność myszy z niedoborem IL-4 (3 do tworzenia ziarniaków wokół jaj. Co ważniejsze jednak, badania te wykazują, że IL-13 jest dominującą cytokiną typu Th2 regulującą zwłóknienie. Stymulacja wytwarzania kolagenu przez IL-13 w fibroblastach i ekspresja mRNA prokolagenu I i prokolagenu III była zmniejszona u myszy traktowanych sIL-13R2-2-Fc2. Ponadto, zmniejszenie zwłóknienia obserwowane u myszy z niedoborem IL-4 (3 było znacznie mniej wyraźne niż u zwierząt traktowanych sIL-13R2-2-Fc3. Zwłóknienie jest główną patologiczną manifestacją wielu chorób alergicznych, autoimmunologicznych i zakaźnych. Zatem nasze odkrycia dostarczają dowodów, że inhibitory IL-13 mogą mieć ogólną korzyść terapeutyczną w zapobieganiu uszkodzeniu zwłóknienia tkanki wynikającego z odpowiedzi zapalnych zdominowanych przez Th2. Wprowadzenie Rozwój tkanki włóknistej jest częścią normalnego procesu gojenia po urazie. Niemniej jednak, w pewnych okolicznościach dochodzi do niszczącej akumulacji nadmiaru kolagenu, który zakłóca normalne funkcjonowanie dotkniętej tkanki. Rzeczywiście, synteza kolagenu i blizny tkankowe są głównymi objawami patologicznymi wielu chronicznych i wyniszczających chorób, w tym kilku chorób autoimmunologicznych, alergicznych i zakaźnych (1). Chociaż istnieje wiele mechanistycznych informacji dotyczących procesu powstawania blizny (2, 3), nadal istnieją duże luki w naszym zrozumieniu roli komórek zapalnych i cytokin w inicjowaniu procesu włóknienia. W mysim schistosomatozie patologia wynikająca z infekcji pasożytem robaków pasożytniczych Schistosoma mansoni jest głównie powodowana przez reakcję żywiciela na jaja pasożytnicze, które są układane w układzie żyły wrotnej, a następnie uwięzione w wątrobie i jelicie (4). Związane z jajkiem zwłóknienie może prowadzić do nadciśnienia wrotnego, które powoduje dużą chorobowość i śmiertelność związaną z tą chorobą. Schistosomatoza jest wywoływana przez kilka gatunków robaków trematodowych i uważa się, że dotyka ona ponad 200 milionów ludzi na całym świecie, powodując od 500 000 do 800 000 zgonów rocznie (5). Wyjaśnienie mechanizmów prowadzących do patologii tkanki i zwłóknienia może prowadzić do bardziej skutecznych strategii interwencji immunologicznej w tym i szeregu chronicznych chorób. W mysim modelu schistosomatozy kilka cytokin związanych z Th2, w tym IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13, jest indukowanych po zakażeniu S. mansoni (6. 8) i przyczynia się do wielu aspektów odpowiedź immunologiczna gospodarza na pasożyta (9. 13). Rzeczywiście, badania z nokautem i aborcją cytokin wyraźnie wykazały ważną rolę cytokin typu Th2 w tworzeniu ziarniaków, eozynofilii tkankowej, wytwarzaniu przeciwciał IgG1 / IgE i rozwoju zwłóknienia wątroby (10, 13, 14). Ponieważ IL-4 jest główną cytokiną odpowiedzialną za różnicowanie komórek T CD4 + do podzbioru Th2 (15, 16), przewidywano, że znaczna część patologii powiązanej z zakażeniem schistosomem zostanie złagodzona przez eliminację IL-4. Niemniej jednak, eksperymenty ablacji IL-4 i badania z myszami z niedoborem IL-4 (3 nie zdołały wykazać niezbędnej roli tej cytokiny (8, 9, 17, 18). Rzeczywiście, te i podobne badania badające rozwój odpowiedzi Th2 u myszy z niedoborem IL-4. wyraźnie wykazały, że znacząca, choć zmniejszona, odpowiedź typu Th2 może rozwinąć się w nieobecności IL-4 (8, 19, 20). Odkrycia te sugerują, że IL-4 nie jest jedynym mediatorem patologii indukowanej przez jaja i że inne cytokiny kompensują i prawdopodobnie odgrywają bardziej krytyczną rolę w patogenezie schistosomatozy. Ponieważ IL-13 ma wiele czynności funkcjonalnych z IL-4 (21) i wykorzystuje podobne podjednostki receptora do sygnalizacji (22), jest możliwe, że IL-13 odgrywa ważną rolę w patogenezie schistosomatozy. Wraz z rozwojem myszy transgenicznych i nokautowych IL-13 (23, 24), jak również rozpuszczalnych antagonistów IL-13 (25), wyznaczono unikalne funkcjonalne aktywności IL-13.
[przypisy: bmi kalkulator dla dzieci, techniki relaksacyjne dla dzieci, aparat ortodontyczny na raty ]
[podobne: ćwiczenia z hantlami na klate, laserowe usuwanie zylakow, ośrodki leczenia uzależnień nfz ]