Skip to content

Inhibitor IL-13 blokuje rozwój zwłóknienia wątroby podczas dominującej reakcji zapalnej typu T-helper typu 2 ad 7

3 dni ago

783 words

Odkrycia te dostarczają dowodów, że podczas gdy maksymalna ekspresja IL-13 zależy od IL-4, ciągłe wytwarzanie IL-13 może wyjaśniać utrzymanie znaczącej ziarniniakowatej odpowiedzi przy braku IL-4 (8,17, 18). Rzeczywiście, podczas gdy blokowanie samej IL-13 nie miało wpływu na wielkość ziarniniaka u myszy WT, hamowanie resztkowej IL-13 u myszy z niedoborem IL-4 (3 powodowało wyraźne i bardzo znaczące zmniejszenie objętości ziarniaka (Figura 1a). Te wyniki pokazują, że IL-4 i IL-13 są zarówno wystarczające do pośredniczenia w rozwoju ziarniniaka, jak i formalnie wyjaśniają utrzymanie ziarniniakowego stanu zapalnego u myszy z niedoborem IL-4 (10, 18). Podobne wyniki odnotowano również w modelu ziarniniaka płucnego, w którym równoczesne zubożenie IL-4 i IL-13 zmniejszyło tworzenie się ziarniaków w znacznie większym stopniu niż w przypadku samego leczenia (29). Ponieważ ziarniniaki pełnią ważną rolę ochronną gospodarza poprzez zamurowanie potencjalnie letalnych hepatotoksyn uwalnianych przez jaja (40), gospodarz mógł rozwinąć zbędne mechanizmy tworzenia ziarniaków w celu zapewnienia korzystnej relacji gospodarz-pasożyt. Podczas gdy obserwacje te wyraźnie pokazują, że IL-4 i IL-13 aktywnie uczestniczą w tworzeniu ziarniniaka, ujawniono unikalne role obu cytokin w rekrutacji komórek tucznych, eozynofilii tkankowej i, co najważniejsze, w powstawaniu zwłóknienia wątroby. Histologiczne badania skrawków wątroby z zainfekowanych myszy wykazały, że IL-13 nie jest wymagana do różnicowania i rekrutacji komórek tucznych (tabela 1) ani eozynofili (fig. 1b), ponieważ ziarniniaki myszy WT traktowanych sIL-13R2 2-Fca nie wykazywały żadnego spadku w każdym typie komórki. W rzeczywistości liczba eozynofili wzrosła w uszkodzeniach myszy WT zahamowanych przez IL-13 (Fig. 1b), co sugeruje, że IL-13 może częściowo antagonizować ten efekt w obecności IL-4. Przeciwnie, komórki tuczne były niemal całkowicie nieobecne w uszkodzeniach u myszy z niedoborem IL-4 (3, a eozynofile zmniejszono o ponad 50%. Co interesujące, wydaje się, że IL-13 pośredniczy w eozynofilii tkanek u myszy z niedoborem IL-4 (3, ponieważ eozynofile zostały zredukowane do poniżej 10% u zwierząt leczonych z niedoborem IL-4P / sIL-13R2-2-Fc3. Niemniej jednak dane te wskazują, że IL-4 jest dominującą cytokiną odpowiedzialną za rozwój eozynofilów i populacji komórek tucznych w ziarniniakach. Prawdopodobnie najważniejszym postępem w tym badaniu było odkrycie, że zwłóknienie wątroby może zostać zablokowane przez sIL-13R2 2-Fc. Rzeczywiście, mikroskopijne (Tabela 1), biochemiczne (Figura 1c) i techniki molekularne (Figura 4) wszystkie wskazywały, że IL-13, a nie IL-4, odgrywa główną rolę w rozwoju indukowanego przez jaja zwłóknienia wątroby. Wcześniejsze badania wykazały, że zakłócenia w równowadze cytokin Th1 / Th2 mogą znacząco wpływać na stopień włóknienia tkanki u myszy zakażonych S. mansoni (13). Niemniej jednak, to badanie sugeruje, że efekty sIL-13R2 2-Fc nie były pośredniczone przez skosowanie odpowiedzi cytokin komórkowej Th. Blokowanie IL-13 nie miało znaczącego wpływu na wytwarzanie IFN-a, IL-4, IL-5, IL-10 lub IL-13 przez MLN (Figura 2) ani na komórki śledziony in vitro i nie było również zmiany w ekspresji mRNA w cytokinie in vivo w miejscu powstawania uszkodzenia (Figura 3). W przeciwieństwie do tych obserwacji, myszy z niedoborem IL-4. wykazywały zwiększony IFN-y. odpowiedź w drenujących węzłach chłonnych (Figura 2) i zmniejszoną ekspresję IL-5 i IL-13 w węzłach chłonnych (Figura 2) i wątrobie (Figura 3). Tak więc, mniej wyraźne zmniejszenie włóknienia wykryte u myszy z niedoborem IL-4 (3 przez analizę hydroksyproliny (Figura 1c) można przypisać zmniejszeniu produkcji IL-13. Fakt, że na produkcję IL-4 nie wpłynęła blokada IL-13, jednak zwłóknienie u tych zwierząt uległo maksymalnemu zmniejszeniu, podkreśla ważną rolę odgrywaną przez IL-13. Rzeczywiście, myszy z niedoborem IL-4a traktowane IL-13R2-2-Fc wykazały niewielki dodatkowy spadek poziomów hydroksyproliny (Figura 1c) i brak różnic w ekspresji mRNA kolagenu I lub kolagenu III (Figura 4) w porównaniu z obserwowanym w podobnie traktowanym WT myszy. Nie było również zmiany w ekspresji mRNA kolagenu I lub kolagenu III u myszy z niedoborem IL-4a leczonych kontrolą Fc2 w porównaniu ze zwierzętami WT, dodatkowo zmniejszając wkład IL-4. Należy również zauważyć, że podczas gdy wyniki zwłóknienia według histologii (Tabela 1) oraz dane dotyczące mRNA kolagenu I i kolagenu III (Figura 4) nie zgadzają się całkowicie z wrażliwymi wynikami hydroksyproliny zgłoszonymi dla myszy z niedoborem IL-4 (3 (Figura 1). ), są całkowicie zgodne z opublikowaną i kontrowersyjną rolą tej cytokiny w patogenezie schistosomatozy. Rzeczywiście, niektóre badania donoszą o częściowej roli IL-4 w powstawaniu zwłóknienia indukowanego przez jaja (9), podczas gdy podobne badanie nie wykazało żadnego wkładu (18)
[podobne: jak sobie poradzić po rozstaniu, olej kokosowy na włosy jak stosować, olejek arganowy gdzie kupić ]
[podobne: bmi kalkulator dla dzieci, aparat ortodontyczny na raty, urolog dziecięcy rzeszów ]