Skip to content

Indukcja przedłużonego przeżycia limfocytów T CD4 + za pomocą przerywanej terapii IL-2 u pacjentów zakażonych wirusem HIV

3 dni ago

565 words

Infekcja HIV prowadzi do zmniejszenia liczby limfocytów T CD4 + i zwiększonego ryzyka infekcji oportunistycznych i nowotworów. Podawanie przerywanych cykli IL-2 pacjentom zakażonym HIV może prowadzić do znacznego wzrostu (często większego niż 100%) liczby i odsetka komórek CD4. Stosując znakowanie in vivo 2H-glukozą i BrdU, byliśmy w stanie zademonstrować, że chociaż terapia IL-2 prowadzi do wysokiego poziomu proliferacji limfocytów CD4, a także CD8, jest to niezwykły preferencyjny wzrost przeżywalności komórek CD4. (z okresem półtrwania, który może przekroczyć 3 lata), który jest krytyczny dla trwałej ekspansji tych komórek. Ten zwiększony czas przeżycia zależał od czasu: mediana półtrwania, określona metodą półemppirycznego modelowania wyznakowanych komórek CD4 u 6 pacjentów wzrosła z 1,7 tygodnia po wczesnym cyklu IL-2 do 28,7 tygodnia po późniejszym cyklu, podczas gdy komórki CD8 wykazywały brak zmian mediany okresu półtrwania. Badanie podzbiorów limfocytów wykazało, że preferencyjnie ekspandowane komórki fenotypowo naiwne (CD27 + CD45RO.), Jak również komórki CD4 (CD27 + CD45RO +) CD4RO, sugerują, że IL-2 może pomóc w utrzymaniu komórek ważnych dla obrony gospodarza przed nowymi antygenami, jak również dla pamięć długotrwała patogenom oportunistycznym. Wstęp W wielu randomizowanych badaniach klinicznych wykazano, że podawanie przerywanych cykli IL-2 pacjentom zakażonym HIV może prowadzić do głębokich, utrzymujących się wzrostów (często większych niż 100%) w liczbie komórek CD4 i odsetku (1. 3). Po 3 do 6 pięciodniowych cyklach podawania IL-2 co 2 miesiące, liczba komórek CD4 może pozostawać podwyższona przez lata bez dodatkowych cykli. Podczas gdy ta terapia powoduje wyraźne zmiany w liczbie CD4, tylko minimalne zmiany są widoczne w liczbie komórek CD8 lub NK (1). Wzrost CD4 jest preferencyjnie w komórkach o naiwnym fenotypie (4. 6). Mechanizmy prowadzące do tych wzrostów pozostały niejasne. Badania ex vivo udokumentowały wzrost proliferacji i śmierci CD8, a także komórek CD4 podczas cyklu IL-2, co sugeruje, że chociaż zwiększona proliferacja może odgrywać pewną rolę, sama proliferacja nie wyjaśnia preferencyjnej ekspansji CD4 w stosunku do komórek CD8 (4). 7). Ocena ilościowa kółek wycinkowych receptora komórek T oraz badanie skanu grasicy przed i po podaniu IL-2 sugerują, że produkcja grasicy nie odgrywa istotnej roli (7, 8). Ostatnio opracowano techniki badania obrotu komórkami in vivo przy użyciu deuteru lub BrdU w celu oznaczenia komórek proliferujących i zastosowano je do zbadania obrotu limfocytów u pacjentów zakażonych HIV przed i po wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (9. 11). W obecnych badaniach wykorzystaliśmy te metody, aby wykazać głęboki wpływ przerywanej terapii IL-2 na obrót limfocytów, który charakteryzuje się wzrostem proliferacji podczas terapii, po którym następuje znaczny wzrost przeżycia, głównie komórek CD4, po zakończeniu terapia. Wyniki Intensywna terapia IL-2 może zasadniczo i preferencyjnie zwiększać liczbę komórek CD4 przez dłuższy czas, zachowując w niektórych przypadkach liczbę CD4 powyżej linii podstawowej przez ponad 10 lat (Figura 1). W celu zbadania wpływu IL-2 na proliferację limfocytów, 5-dniową infuzję 2H-glukozy podawano 8 zdrowym grupom kontrolnym, 9 pacjentom z zakażeniem HIV i 18 pacjentom z zakażeniem HIV otrzymującym IL-2, i wzbogacanie Określono 2H-dezoksyadenozynę w genomowym DNA komórek CD4 i CD8. Charakterystykę pacjenta przedstawiono w Tabeli 1. Terapia IL-2 była związana ze znacznym wzrostem włączenia 2H-dezoksyadenozyny, a zatem w proliferacji zarówno komórek CD4, jak i CD8 (Figura 2A). Maksymalne oznaczanie limfocytów T CD4 + zwiększyło się około 7- do 18-krotnie podczas podawania IL-2 (44% [zakres, 25. 81%]; n = 18) w porównaniu z ochotnikami zakażonymi HIV nie otrzymującymi IL-2 (6% [zakres, 4. 11%], n = 9, P <0,001) lub HIV. ochotnicy (2,5% [zakres, 0,9 5%], n = 8, P <0,001). Podobnie maksymalne oznaczanie CD8 było około 6- do 12-krotnie wyższe dla grupy IL-2 (29% [zakres, 13. 58%] vs. 5% [zakres, 2. 12%] i vs. 2,6% [zakres 0,9 - 9%]; P <0,001 dla obu porównań). Oznakowanie CD4 było konsekwentnie i znacząco wyższe (P <0,004) niż znakowanie CD8 u pacjentów otrzymujących IL-2. Ta różnica pomiędzy znakowaniem CD4 i CD8 była mniej wyraźna i nieistotna w grupach kontrolnych (P = 0,07 dla HIV +; P = 0,5 dla HIV.). Tak więc, IL-2 znacznie zwiększa wytwarzanie in vivo zarówno komórek CD4 i CD8, z większym wzrostem dla komórek CD4. Figura 1CD4 i CD8 zlicza się w czasie dla 4 osób reagujących na przerywaną terapię IL-2, które również uczestniczyły w badaniach dotyczących znakowania [przypisy: bmi kalkulator dla dzieci, laserowe usuwanie zylakow, definicja sukcesu ] [podobne: ośrodki leczenia uzależnień nfz, piłka do siedzenia przy biurku, olej kokosowy na włosy jak stosować ]