Skip to content

Identyfikacja ludzkiej mutacji synaptotagminy-1, która zaburza krążenie pęcherzyków synaptycznych

2 tygodnie ago

713 words

Synaptotagmin-1 (SYT1) to wiążące wapń białko pęcherzyków synaptycznych, które jest wymagane zarówno do egzocytozy, jak i do endocytozy. Tutaj opisujemy ludzką kondycję związaną z rzadkim wariantem w SYT1. Osoba posiadająca ten wariant wykazywała wczesne zaburzenie ruchu dyskinetycznego, poważne opóźnienie motoryczne i głębokie upośledzenie funkcji poznawczych. Strukturalny MRI był prawidłowy, ale EEG wykazał rozległe zaburzenia neurofizjologiczne, które obejmowały niezwykłe cechy wybuchów oscylacyjnych o niskiej częstotliwości i wzmocnione depresję parami potencjałów wizualnych wywołanych. Analiza trio sekwencji całego egzomu zidentyfikowała wariant missense SYS1 de novo (I368T). Ekspresja szczurzego SYT1 zawierającego równoważny ludzki wariant w pierwotnych hodowlach hipokampa myszy WT ujawniła, że zmutowana forma SYT1 prawidłowo lokalizuje się na końcach nerwowych i ulega ekspresji na poziomach, które są w przybliżeniu równe poziomom endogennego białka WT. Obecność zmutowanego kinazu fuzji pęcherzyków synaptycznych SYT1 spowolniła, co jest zgodne z wcześniej zademonstrowaną rolą I368 w penetracji błony zależnej od wapnia. Ekspresja wariantu I368T również zmieniła kinetykę endocytozy pęcherzyka synaptycznego. Łącznie cechy kliniczne, fenotyp elektrofizjologiczny i fenotyp neuronalny in vitro związane z dominującą negatywną mutacją SYT1, podkreślają mechanizmy presynaptyczne, które pośredniczą w kontroli motorycznej człowieka i rozwoju poznawczym. Wstęp Wiele genów i procesów postsynaptycznych powiązano z zaburzeniami neurorozwojowymi (1) i coraz wyraźniej widać, że dysfunkcja presynaptyczna jest kolejną główną przyczyną uboczną. W genach regulujących procesy presynaptyczne, które ostatecznie wpływają na uwalnianie neurotransmiterów, zidentyfikowano rzadkie warianty (2). Jednakże ostatnie mechanizmy efektorowe, które łączą aktywność neuronalną z fuzją synaptycznych pęcherzyków (SV) w centralnych synapsach, nie zostały jeszcze zaangażowane w patofizjologię zaburzeń neurorozwojowych. Synaptotagminy są rodziną integralnych białek SV wymaganych do sprzęgania zależnego od aktywności napływu wapnia do fuzji SV w centralnych synapsach (3). Synaptotagmin-1 (SYT1) jest czujnikiem wapnia dla szybkiego synchronicznego wywoływanego uwalniania neuroprzekaźnika, ponieważ jego delecja powoduje specyficzną ablację tego zdarzenia (4, 5). SYT1 wyzwala najpierw fuzję SV przez wiązanie wapnia z wysoce zachowawczej cytoplazmatycznej domeny C2A i C2B, a następnie penetrację dwuwarstwy błony komórkowej przez szereg hydrofobowych reszt w obrębie tych domen (6. 8). To zdarzenie może albo zdestabilizować membranę plazmową, obniżyć barierę energetyczną dla fuzji SV, albo działać jako przełącznik elektrostatyczny, przynosząc SV i docelowe membrany w bliskim przyleganiu do napędzania ich fuzji (9). Ablacja ekspresji SYT1 wpływa również na endocytozę SV, co powoduje spowolnienie kinetyki odzyskiwania (10. 13). Zdolność wiązania SYT1 do wiązania wapnia może być również wymagana w celu przyspieszenia odzyskiwania SV, ponieważ eksperymentalna mutageneza określonych reszt, które koordynują wiązanie wapnia, nie ratuje kinetyki odzyskiwania SV, gdy ulega ekspresji w neuronach z nokautem SYT1 (14). Tak więc SYT1 wywiera złożony wpływ na transmisję synaptyczną, zarówno z podstawową, jak i ułatwiającą rolą, odpowiednio, uwalnianiem przekaźników nerwowych i endocytozą SV. Pomimo kluczowej roli SYT1 w funkcji presynaptycznej, nie potwierdzono do tej pory, że ten gen i zdarzenia molekularne, które kontroluje, są niezbędne dla ludzkiego rozwoju neuronalnego, ponieważ żadna osoba z patogennym wariantem SYT1 (Synaptotagmin-1, OMIM * 185605) nie ma został zidentyfikowany. Jednak w SYT14 i SYT2 opisano prawdopodobnie patogenne warianty związane z ataksją rdzeniowo-móżdżkową i neuropatią obwodową, co sugeruje, że upośledzona funkcja synaptotaginy może być patogenna, chociaż za pośrednictwem mechanizmów, które prawdopodobnie będą się różnić między izoformami (15, 16). Zgłaszamy przypadek ludzkiego zaburzenia neurorozwojowego związanego z rzadkim wariantem w SYT1 i wykazujemy, że ten wariant wywiera dominujący negatywny wpływ na cykl zmienny SV w ssaczych terminalach nerwowych w ośrodku nerwowym. Wyniki Historia kliniczna. Proband jest drugim dzieckiem nieukierunkowanych rodziców pochodzenia europejskiego. Nie ma rodzinnej historii niepełnosprawności neurologicznej lub neurorozwojowej. Nie było żadnych medycznych komplikacji związanych z ciążą, a urodził się on w spontanicznym porodzie w 34. ciąży (masa urodzeniowa 50. percentyla, bez konieczności resuscytacji). Cechami wrodzonymi były obustronne wypukłości kończyn (operacja korekcyjna po 9 miesiącach) i obustronna esotropia (operacja korekcyjna po 13 miesiącach). W okresie niemowlęcym był on hipotoniczny i hipokinetyczny
[przypisy: ośrodki leczenia uzależnień nfz, urolog dziecięcy rzeszów, choroba hashimoto a ciąża ]
[przypisy: sukces definicja, marek kamiński blog, poradnia osteoporozy warszawa ]