Skip to content

Identyfikacja ludzkiej mutacji synaptotagminy-1, która zaburza krążenie pęcherzyków synaptycznych ad 7

2 tygodnie ago

747 words

Dominujący negatywny efekt może wynikać z potrzeby wielu kompleksów rozpuszczalnego białka wiążącego NSF (SNARE) w celu fuzji SV; w ten sposób przesunięcie endogennego SYT1 przez SYT1I368T w niektórych kompleksach powoduje nieskuteczne fuzje (23). Alternatywnie niedobór fuzji SV może wynikać z multimeryzacji zmutowanego SYT1I368T z WT SYT1. Domeny C2AB SYT1 mogą oligomeryzować w błonach do struktur podobnych do pierścieni in vitro, które dysocjują po dodaniu Ca2 + (36). Zaproponowano utworzenie tej struktury, aby zapobiec ukończeniu złożonego zespołu SNARE, z usuwaniem wapnia tego potencjalnego zacisku fuzyjnego. Zatem zmutowany SYT1I368T może działać w dominujący negatywny sposób przez oligomeryzację z WT SYT1 i zmniejszanie wydajności wywołanego wapniem demontażu. SYT1 jest również wymagany do wydajnej endocytozy SV w centralnych zakończeniach nerwowych, z homozygotycznym nokautem SYT1 powodującym opóźnioną kinetykę odzyskiwania SV (10. 14). Zaobserwowaliśmy, że pobieranie SYT1I368T było szybsze niż w przypadku SYT1WT i że endocytoza SV występowała szybciej z ekspresją SYT1I368T w porównaniu z SYT1WT. Przyspieszona endocytoza SV została zaobserwowana przed, w neuronach pochodzących od myszy z knock-outem stonin 2 (37). W nieobecności stoniny 2, endocytarnemu białku adaptorowemu selektywnemu dla SYT1, przyspieszonej endocytozie towarzyszyła zwiększona ekspresja SYT1 na błonie plazmatycznej z powodu wadliwego odzyskiwania SYT1 (37). Jednakże, nie widzieliśmy nic na powierzchni SYT1I368T, co sugeruje, że obserwowane przyspieszenie endocytozy SV jest spowodowane alternatywnym, obecnie nierozwiązanym mechanizmem. Działanie wariantu SYT1 I368T na wywołaną fuzję SV i endocytozę może wpływać na wierność neurotransmisji. Z tego powodu oceniliśmy elektrofizjologiczne cechy probanda, aby zidentyfikować wszelkie nieprawidłowości, które mogłyby w wiarygodny sposób odzwierciedlać dysfunkcje presynaptyczne. Zaobserwowaliśmy zmniejszenie amplitudy i przedłużonego przebiegu w czasie pojedynczego migotania przedsionków, przy zachowaniu zmniejszonej pobudliwości korowej, ale nie wskazującej konkretnie na dysfunkcje presynaptyczne. Bardziej niezwykłą cechą było zwiększone zależne od częstości depresyjno-pulsacyjne wszczepienie VEP. Krótkotrwała depresja synaptyczna jest zależna od prawdopodobieństwa fuzji SV, w tym uzupełniania pul SV i odzyskiwania mechanizmów wrażliwych na wapń, w tym SYT1 (38, 39), z odzyskiwaniem presynaptycznym przeważającym nad desensytyzacją postsynaptyczną w centralnych synapsach ssaków (40) . Xu i in. (41) szeroko scharakteryzowali model myszy SYT1 i zidentyfikowali dynamiczne funkcje regulacyjne dla SYT1 podczas aktywności impulsowej, pokazując, że jego obniżenie zaburzało zdolność uczenia się korowego poprzez nieprawidłowe filtrowanie aktywności o wysokiej częstotliwości. EEG z probandem wykazało rozległe oscylacje o niskiej częstotliwości, co sugeruje upośledzenie filtrowania aktywności talamortycznej. Podsumowując, obserwacje elektrofizjologiczne w probandzie prowadzą nas do zaproponowania, że nieprawidłowe cykliczne zmiany czynnościowe związane z tym dominującym negatywnym wariantem zaburzają dynamiczne właściwości transmisji synaptycznej, poważnie ograniczając poporodową funkcjonalną organizację mózgu, tak jak indeksowane przez dziecięce reakcje wywołane dźwiękiem. Podsumowując, nieprawidłowa kinetyka funkcji neurofizjologicznej została odkryta przez ocenę in vivo dziecka z heterozygotyczną mutacją SYT1 i badania in vitro mutacji w izolowanych neuronach myszy. Coraz więcej dowodów wskazuje, że defekty w presynaptycznym uwalnianiu pęcherzyków i cyklu wychwytu zwrotnego mogą przyczyniać się do patofizjologii poważnych zaburzeń neurorozwojowych. Delecja białek SV synapsyny I lub synapsyny II u myszy prowadzi do epilepsji, upośledzenia uczenia się i deficytów społeczno-behawioralnych, które naśladują objawy autyzmu (42). Hodowle pochodzące z synapsyny I. lub myszy z nokautem II. mają funkcjonalne pule SV o zmniejszonych rozmiarach i efekt ten nie jest uwalniany przez ekspresję wariantów synapsin zidentyfikowanych u osób z autyzmem i zaburzeniami napadowymi (43, 44). Mutacje w białku wiążącym się z syntaksyną (STXBP1, Munc-18) były związane z encefalopatią padaczki, niepełnosprawnością intelektualną i zaburzeniami ruchu (45. 47), a ostatnio mutacje w syntaksynie-1B (STX1B) były również związane z temperaturą- wrażliwe napady padaczkowe (48), wskazujące, że złożony zespół SNARE, dokowanie SV i zalewanie są ważnymi krokami w ścieżce prowadzącej do fuzji SV (49). Myszy nie zawierające synaptofizyny białka SV (SYP) wykazują deficyty behawioralne zgodne ze związkiem między ludzkimi mutacjami SYP a niepełnosprawnością intelektualną (50, 51). Hodowane neurony pochodzące od myszy z niedoborem SYP wykazują zmniejszoną szybkość endocytozy i defekty ładunku SV (24, 52)
[patrz też: jak sobie poradzić po rozstaniu, choroba hashimoto a ciąża, zapalenie migdałków leczenie ]
[patrz też: ośrodki leczenia uzależnień nfz, piłka do siedzenia przy biurku, olej kokosowy na włosy jak stosować ]